作者:王颖、吴润芝
改良型新药在研发投入上明显低于新分子实体药物的开发,并且具有研发周期相对短,成功率相对较高的优势。从本世纪初开始,FDA批准的改良型新药品种数量,一直超过创新药,成为美国新药市场主力军[1]。中国自2016年以来,改良型新药的申报数量呈快速增加的态势。尤其目前在医药行业,仿制药在集采政策下竞争越加白热化,创新药开发则面临高昂的研发费用压力,改良型新药的开发在我国鼓励药品创新等政策的影响下,已成为新的聚焦热点并持续被市场看好。改良型新药的开发在考虑专利可行性问题上,一方面要规避原研药的专利,另一方面要构筑自身的专利组合,对后续申报的仿制药形成专利壁垒。自2021年6月1日中国施行的新的《专利法》,引入了药品专利期补偿和药品专利链接制度后,对改良型新药的专利策略有什么新的影响,本文对相关问题进行梳理,供产业界人士参考。
一、改良型新药的含义和产业现状
改良型新药是在已知活性成分(API)的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化,具有明显临床优势的药品。2016年国家药品监督管理局(NMPA)在发布的《化学药品注册分类改革工作方案》中重新定义了“新药”,新药是指中国境内外均未上市的药品,分为创新药(1类药)和改良型新药(2类药),这是首次明确改良型新药的概念;而中药和生物制品则是在2020年《药品注册管理办法》才提出改良型新药。2020年的化学药品注册分类(NMPA 2020年第44号)中对创新药(1类药)、改良型新药(2类药)、仿制药(3类和4类药)和进口药(5类药)的说明大体上延续了2016年注册分类的定义。
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表1 化学药品注册分类(NMPA 2020年第44号)中2类改良型新药
由于中国的改良型新药强调临床优势,为了进一步对改良型新药的临床试验路径提供指导,2020年12月国家药品监督管理局药品审评中心发布了《化学药品改良型新药临床实验技术指导原则》,进一步明确我国改良新药的临床优势定义,以及根据不同的情况进行临床试验的设计和评价。事实上,临床试验的方案设计是一个相当复杂的问题,在很多情况下还需要申请人与药品审评中心沟通来确定。政策的加持进一步促进了改良型新药的研发,从2016年到2022年,我国2类新药的申请和获批数量逐年增加,仅仅2022年比2021年略有下降[2]。
目前,我国2类新药注册申报数量以2.2类(新剂型)和2.4类(新适应症)为主。2022年2.2和2.4类新药申报的数量总和占整个2类新药申报总量的86% [3]。主要原因是2.2类新药开发临床难度相对低,多数改进无需做大规模临床试验,并且能获得较高的市场定价;2.4类新药临床难度虽然不比创新药小,但是新适应症药物的开发能扩大市场应用,延长药品生命周期,新适应症专利也能形成有效的专利壁垒,因此该类药物的开发受到药企的广泛重视。2.1(结构改良)和2.3(新复方)相对数量非常少,2.1类和2.3类药物的开发通常都需要大规模临床试验,研发周期长、投入大,因而在改良型新药的申请中数量很少。
二、改良型新药的专利期补偿
由于药品的研发周期长,从立项到完成临床试验经药监部门获批上市通常需要10-13年。一般在研发项目的早期就进行了专利布局,因此在药品获批上市后剩余的专利保护期比较短,药企可能在剩余的专利期内无法收回研发成本。为了弥补新药上市审评审批占用的时间,给予新药更长的市场独占期,鼓励药品的研发创新,美国、欧盟、日本等国多年前就制定了针对药品的专利期延长制度。2021年6月1日施行的新的中国《专利法》第42条第3款引入了药品专利期补偿制度,补偿由于新药上市审评审批占用的时间,对在中国获得上市许可的新药相关发明专利给予专利权期限补偿。
1.改良型新药是否可以获得专利期补偿?
根据最近一次公开的《专利审查指南修改(再次征求意见稿)》(2022年10月31日公开,简称“征求意见稿”),《专利法》第42条第3款关于新药发明专利的期限补偿中,新药含义为NMPA批准上市的创新药和符合规定的改良型新药。
“征求意见稿”指出,创新药的含义也就是药品注册分类中的1类药,境内外均未上市的创新药。而其中可以给予期限补偿的改良型新药限于国务院药品监督管理部门颁发的药品注册证书中记载为以下类别的改良型新药:
(1)化学药品第2.1类中对已知活性成份成酯,或者对已知活性成份成盐的药品;
(2)化学药品第2.4类,即含有已知活性成份的新适应症的药品;
(3)预防用生物制品2.2类中对疫苗菌毒种改进的疫苗;
(4)治疗用生物制品第2.2类中增加新适应症的生物制品;
(5)中药第2.3类,即增加功能主治的中药。
目前的“征求意见稿”,直接排除了2.2类,2.3类和部分2.1类改良型新药获得专利期补偿的资格。如笔者在本文第一部分所分析的,改良型新药的临床实验如何做,是一个相当复杂的问题。除了2.2类(新剂型)在多数情况下做生物等效性试验而无需做大规模临床试验外,其他类型的改良型新药通常都需要按照创新药的研发思路开展临床试验,除了少数经过和药品审评中心沟通可以获得临床试验豁免的情况外,一般也都面临研发周期长、投入大的问题。2.2类新药无法获得专利期限补偿可以理解,但是完全排除2.3类和其他部分2.1类改良型新药获得专利期补偿的资格,不仅有违专利期补偿制度设计的初衷(为了弥补新药上市审评审批占用的时间),也不利于改良型新药产业的发展。对于该问题,有待于《专利审查指南》正式公布后的相关规定予以确认。
2.选择一项专利来申请药品专利期限补偿
根据“征求意见稿”,专利权人需要自药品上市许可申请获得批准之日起三个月内向专利局提出药品专利期限补偿的请求,并且,专利权人在选择专利请求专利期限补偿时,该专利需要满足如下要求:
(1) 获得上市许可的新药相关技术方案应当落入请求补偿的专利权利要求的保护范围;
(2) 一个药品同时存在多项专利的,专利权人只能请求对其中一项专利给予药品专利权期限补偿;
(3) 一项专利同时涉及多个药品的,只能对一个药品就该专利提出药品专利权期限补偿请求。
通常改良型新药的企业会从改良的API结构,药物组合物、药物生产工艺、医药用途等多方面进行专利布局,因此,专利权人通常从获批的改良型新药对应的专利中选择最有价值的一个专利来申请专利期限补偿。另外,根据“征求意见稿”,在专利期补偿期内的专利保护范围从权利要求限定的范围缩限为批准上市的新药及该新药经批准的适应症相关的技术方案,也就是和新药对应的特定技术方案。因此,改良型新药的持有人在选择哪个专利来申请期限补偿时,需要考虑后续专利维权的难易程度;通常,改良的API结构以及医药用途类专利对于后续的仿制药申请人来说较难规避,可以选择新药对应的这种专利来请求专利期限补偿;当然也有可能出于商业策略考虑选择其他专利,例如最晚到期的专利。
3.如何计算专利期限补偿
《专利法》第42条第3款规定了药品专利期补偿期限的计算,结合“征求意见稿”中的计算公式,需要满足如下两个条件:
(1) 药品专利期补偿期限 = 药品获NMPA批准上市日–专利申请日–5年;并且,
(2) 补偿期限不超过五年,新药批准上市后总有效专利权期限不超过十四年。
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表2 药品专利期限补偿的计算
按照该计算标准,如果改良型新药在审评过程中豁免了临床试验,在专利授权日之前就获批上市,当然也就不存在专利期限补偿;另外,如果从专利申请日后的第6年药品就获批上市,且获批上市日在专利授权日之后,那么按照该计算,也没有专利期限补偿。
因此,本文第二部分第1点讨论的“改良型新药是否可以获得专利期补偿”的问题,笔者认为目前“征求意见稿”中排除2.3类和部分2.1类改良型新药获得专利期补偿的资格缺乏合理性。2.3类和其他部分2.1类改良型新药在某些情况下如果豁免了临床试验,在比较短的时间内获批上市,则按照药品专利期补偿期限的计算标准,自然就没有期限补偿;反之,如果需要按照创新药的研发标准进行临床试验,那么理应对这类高投入、周期长的药物开发给与专利期限补偿,这也符合鼓励创新的产业政策。
三、改良型新药的药品专利纠纷早期解决机制
新的《专利法》第76条引入了药品专利链接制度(也称为“药品专利纠纷早期解决机制”)。中国的专利链接制度体系很大程度上参考了美国1984年的《Hatch-Waxman法案》中的药品专利链接的内容,旨在平衡创新药企业和仿制药企业之间的利益关系,提供了在仿制药批准上市前解决两者之间专利纠纷的框架制度。
1.上市药品专利信息登记
上市药品专利信息登记和公开是药品专利纠纷早期解决机制的前提,类似于美国专利链接中的“橙皮书”制度,后续仿制药提交药品上市许可申请、提出声明、以及纠纷解决机制的启动都依赖于药品专利信息的登记和公开。
根据2021年7月4日发布的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》(简称“实施办法”)第5条规定,化学药上市许可持有人可在中国上市药品专利信息登记平台进行专利信息公开,登记的专利仅限于上市药品的药物活性成分化合物专利、含活性成分的药物组合物专利和医药用途专利。实施办法第12条规定了中药、生物制品上市许可持有人的专利信息登记制度。
由于目前的“实施办法”并未限定哪类药物的上市许可持有人(MAH)才可以登记,因此理论上,创新药、改良型新药、仿制药MAH都可以进行登记。通常会认为,仿制药MAH在平台上进行专利登记与专利链接制度设立的初衷不符,但是目前登记平台上查询的结果显示,的确有部分仿制药MAH对上市的仿制药也进行了专利登记。改良型新药在药品上市后,其持有人在中国上市药品专利信息登记平台上登记相关的专利,完全符合“实施办法”的规定。
2.仿制药申请人的声明
“实施办法”第6条要求化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时,应当对照已在中国上市药品专利信息登记平台公开的专利信息,针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明;声明分为四类:其中一类声明是登记平台没有被仿制药的相关专利信息;二类声明是被仿制药相关专利权已终止或者被宣告无效,或者仿制药申请人相关专利实施许可;三类声明是仿制药申请人承诺在相应专利权有效期届满之前所申请的仿制药暂不上市;四类声明是指被仿制药相关专利权应当被宣告无效,或者其仿制药未落入相关专利权保护范围。专利权人或者利害关系人对四类专利声明有异议的,可以提起诉讼或者请求行政裁决。
一方面,当改良型新药申请人提交药品上市许可申请时,有可能会涉及到创新药持有人相关的专利,如API专利,但“实施办法”仅仅要求化学仿制药申请人做出专利声明。因此改良型新药申请人在提交药品上市许可申请时,无需对创新药相关的专利做出声明,也不会触发专利纠纷的早期解决程序,与创新药持有人之间的专利纠纷需要等到改良型新药获批上市后才能启动正式的司法诉讼或行政裁决程序。
另一方面,当改良型新药获批上市后,其持有人可以将相关专利登记在平台上,针对后续仿制药申请人的四类专利声明有异议的,有权提起诉讼或行政裁决,在仿制药审评阶段寻求纠纷的早期解决。
我国的2类改良型新药对应于美国的505(b)2药物中的部分分类,但是两者的专利链接制度有所不同。在美国的专利链接制度中,505(b)2药物有着双重属性,一方面505(b)2药品的申请人在FDA申报过程中,需要针对原研药持有人相关的专利做出声明;另一方面505(b)2药品在获批后,其持有人可以将对应的专利登记在橙皮书中,后续可以对仿制药申请人提起拟制侵权的诉讼。可以说,美国的505(b)2药物审批是介于创新药和仿制药之间,有着创新药和仿制药的双重属性。
四、总结
通常,创新药企业在药品开发过程中,在申请了API专利后,都会积极开发后续的改良结构、新剂型、新适应症、联合用药等技术并申请专利,以延长药品的专利保护期。但同时,拥有改良药物开发平台技术的企业,例如晶型、各类新型制剂开发技术的CRO企业,同样也在针对已上市的药品和未上市药品进行改良型新药的开发;改良型药物的研发企业一方面需要注意规避创新药企的专利,另一方面,需要对改良型新药开发过程中形成的新的产品和工艺进行专利布局,形成有效的专利壁垒。
改良型新药在上市申报过程中,无需做出专利声明,其药品的审评审批过程不受到专利纠纷早期解决机制的影响;但是,改良型新药申请人需要评估药品获批上市后的法律风险,考虑是否需要提前对创新药相关的专利提起无效,或者考虑等创新药相关的专利过期后再上市药品。另一方面,在改良型新药获得药品注册证书后,其持有人可以将相关专利在专利信息登记平台进行登记,如果对后续仿制药申请人的四类专利声明有异议的,有权提起诉讼或行政裁决,在仿制药审评阶段寻求纠纷的早期解决。在药品专利期限补偿方面,符合规定的改良型新药的专利权人,可以选择一个与产品对应的专利来申请专利期限补偿。改良型新药的开发符合我国医药行业目前的发展国情,我国在这个领域也有很好的技术积累,但同时也需要国家层面鼓励药品创新的政策和法律的支持,例如,对研发投入大、研发周期长的改良型新药予以专利期补偿。我们期待新的《专利法实施细则》和《专利审查指南》落地后对药品专利权期补偿会有更明晰的指引。
参考文献
1.药智数据 https://news.yaozh.com/archive/35009.html
2.药智数据 https://news.yaozh.com/archive/35105.html
3.药智数据 https://news.yaozh.com/archive/38230.html
* 本文首发于威科先行
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