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医药企业IPO审核要点观察系列之四:药品生产经营企业主要资质及许可问题

  发布时间:2022-02-11

作者:郑曦林、王炫燕

近年来,医药行业是中国最具投资价值的行业之一,也是冲刺上市的主力军。同时,医药行业(包括医疗器械、药品)强监管性、复杂性和专业性等特征为初次接触该行业的人士设定了一定障碍。有鉴于此,本文旨在从境内IPO法律审核视角,对药品行业所涉及的监管体制、主要资质进行分析梳理。

需要注意的是,因药品种类繁多,本文无法详细介绍药品行业的方方面面,对于诸如放射性药品、医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、血液制品、疫苗、中药等由特殊法律法规调整的药品,本文囿于篇幅,暂不涉猎。

一、药品研发

药品行业是具有专业性、复杂性、强监管性的行业,对于初次接触药品行业的人而言,理清药品从研发到上市的基本过程以及一些基本概念确有必要。

(一)药物研发及药品上市基本过程

目前药品种类具有多样性,除了我们比较熟悉的小分子化合物,还有生物药、抗体药、疫苗等。本文仅从药品行业IPO法律审核角度,介绍新药研发上市基本流程,对医学领域更为专业的内容暂不涉猎。药物从研发到批准上市通常经过以下几个过程:

1、研发筛选

研发筛选主要包括市场调查和专利调查、制定研究计划和制备新化合物。具体而言主要包括确定药物靶点、合成/改造化合物、选取活性良好的化合物。

2、临床前研究

经过研发筛选确定活性良好的化合物后,可进入临床前研究,这一阶段主要工作包括对化合物的安全性药理、毒性等进行研究,并将化合物制定开发成为制剂。在这个阶段的研究通常需进行动物实验,进行动物实验的,需遵守《实验动物管理条例》《实验动物许可证管理办法(试行)》等相关规定。

3、临床研究

新药的临床研究包括临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期试验和生物等效性试验。新药上市前的临床试验包括临床Ⅰ期、临床Ⅱ期和临床Ⅲ期。临床试验是在人体上对药物的药理、有效性、耐受性、安全性、治疗作用等进行试验、论证,需遵守《药物临床试验质量管理规范》《药物临床试验登记与信息公示管理规范》等相关规定。

4、新药申报与审批

在完成临床Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验后,药品的安全性和有效性得到了证明,可按照《中华人民共和国药品注册管理办法》(以下简称《药品注册管理办法》)的相关规定向国家药品监督管理部门(以下简称“国家药监部门”)申请《药品注册证》,申请人取得《药品注册证》即成为药品上市许可持有人。

5、新药检测(临床Ⅳ期试验)

药品在上市后一段时间即可在大范围人群中予以运用,药品上市许可持有人需对其治疗效果、不良反应等进行检测,即进行临床Ⅳ期试验,国家药监部门要求药品上市许可持有人根据这一阶段的检测结果修订、完善药品使用说明书。

6、生物等效性试验

不同于新药的药物临床试验,生物等效性试验主要针对已上市的药品,该类试验在我国目前大力推进的仿制药一致性评价工作中被大量采用。在生物等效性试验中,研究人员在相同试验条件下,试验制剂(一般为国产仿制药)和参比制剂(一般为进口原研药)中的活性成分在健康人体中的吸收程度和速度是否存在统计学差异,最终得出某种仿制药是否可以替代原研药,是否达到一致疗效的结论。

(二)基本概念

对于初次接触药品行业的人来说,有几个基本概念容易混淆,本文介绍以下几个容易混淆的概念。

1、新药VS原研药VS专利药VS仿制药

新药是指未在我国境内上市销售的药品,根据物质基础的原创性和新颖性,又可将新药分为创新药和改良型新药。国家药监部门对药品生产企业生产的新药品种设立不超过5年的监测期,在监测期内,不批准其他企业在我国境内生产和进口该品种药品。

专利药是在全球最早研发、最先提出专利申请并获得专利保护的药品,一般有20年的保护期,在保护期内,其他企业未经许可不能仿制和销售。

原研药是指首家研发上市,已过了专利保护期,由原生产厂商生产的原创性新药。原研药具有研发周期长、研发费用高、价格昂贵等特点。

仿制药是指专利药过了保护期,除原生产厂商以外的其他企业仿制出来的药品。仿制药仅复制原研药的主要分子结构,研发成本低,因此价格不高。通过了一致性评价的仿制药是与原研药药学等效、生物等效的,在临床上可以实现与原研药的相互替代。

2、药品生产经营企业VS药品上市许可持有人

药品生产企业是取得《药品生产许可证》,从事药品生产活动的企业。医疗机构虽然常常需自行生产医药制剂,但医疗机构一般不被视为传统意义上的药品生产企业,医疗机构生产医药制剂的,需取得《医疗机构制剂许可证》。

药品经营企业是取得《药品经营许可证》,从事药品批发、零售活动的企业。药品批发是将药品销售给药品生产企业、药品经营企业、医疗机构的活动,药品零售是将药品直接销售给消费者的活动。

药品上市许可持有人是指取得《药品注册证》的企业或者药品研发机构,对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理、药品安全性、有效性和质量可控性等承担责任。需注意,在药品上市许可持有人制度试点期间,科研人员可以作为药品上市许可持有人,但《中华人民共和国药品管理法》(简称《药品管理法》)、《药品注册管理办法》正式生效后,申请人仅限于企业和药品研发机构,具体而言只有药品生产企业才可能成为药品上市许可持有人。药品上市许可持有人可自行生产药品,也可以委托具有《药品生产许可证》的其他企业生产药品,但血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产;药品上市许可持有人具备《药品管理法》第52条规定的,可直接批发销售其取得《药品注册证》的药品而无需取得《药品经营许可证》,但从事药品零售的,仍需取得《药品经营许可证》。

总之,药品上市许可持有人一定是药品生产经营企业,但药品生产经营企业不一定是药品上市许可持有人。

3、药品注册证VS药品注册批件、药品批准文号

自2020年7月1日《药品注册管理办法》实施后,国家药监部门不再颁发新药证书,取而代之的是《药品注册证》。药品注册是指药品注册申请人依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请,国家药监部门基于法律法规和现有科学认知进行安全性、有效性和质量可控性等审查,决定同意其申请的活动,对药品上市许可申请颁发的证书就是《药品注册证》。《药品注册证》中载明有药品上市许可持有人、生产企业、药品批准文号等信息,同时附有经核准的生产工艺、质量标准、说明书和标签。

《药品注册批件》是国家药监部门批准药品生产企业生产该品种药品的法定文件,因此《药品注册批件》又被称为药品生产批件。《药品注册批件》中载明有生产企业、药品批准文号等信息,但无药品上市许可持有人信息,这一点与《药品注册证》不同。

《药品注册证》和《药品注册批件》都可以作为药品生产批准文件使用,《药品注册证》是发给药品上市许可持有人的,《药品注册批件》是发给药品生产企业的。药品生产企业不一定是药品上市许可持有人,药品生产企业要生产某款药品,除需具备包含某款药品在内的《药品生产许可证》外,还需取得该款药品的《药品注册批件》;而药品上市许可持有人一定是药品生产企业,其可以直接自行生产该药品,无需再取得该药品的《药品注册批件》。此外,只有取得《药品注册证》的药品上市许可持有人在经国家药监部门批准后可以转让药品上市许可,取得《药品注册批件》的药品生产企业不得转让。

药品批准文号又被称为药品生产批准文号,是药品准予生产的身份证明,是药品行业最重要的行政许可文件之一,《药品注册证》和《药品注册批件》都是药品批准文号的载体,为了说明《药品注册证》《药品注册批件》和药品批准文号之间的关系,举个例子更为形象:《药品注册证》《药品注册批件》类似于药品的身份证,药品注册批准文号类似于药品的身份证编号,药品批准文号不因上市后的注册事项的变更而改变。

4、药品补充申请批准通知书VS药品再注册批准通知书

《药品补充申请批准通知书》是药品上市后发生涉及:①药品生产过程中的重大变更,②药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更,③药品上市持有人转让药品上市许可,或④其他需要审批内容变更的,药品上市持有人以补充申请方式申报,经国家药监部门批准后核发的法定文件。2020年7月1日以前,使用的是《药品补充申请批件》,之后则统一使用《药品补充申请批准通知书》。

《药品再注册批准通知书》是药品上市持有人在《药品注册证》有效期届满前六个月向国家药监部门提出再注册申请,国家药监部门对药品上市持有人开展药品上市后评价和不良反应监测情况,按照药品批准证明文件和药品监督管理部门要求开展相关工作情况,以及药品批准证明文件载明信息变化情况等进行审查,符合规定的,予以再注册而核发的法定文件。2020年7月1日以前使用的是《药品再注册批件》,之后则统一使用《药品再注册批准通知书》。

二、行业监管及主要法律法规

(一)行业主管部门

药品行业主要的主管部门及其主要监管职能如下:

序号

部门

主要职责

国家药品监督管理局

由国家市场监督管理总局管理,主要职责是负责药品(含中药、民族药,下同)、化妆品、医疗器械的注册并实施监督管理。具体包括药品、医疗器械和化妆品安全监督管理、标准管理、注册管理、质量管理及上市后风险管理,并组织指导监督检查工作。同时负责药品、医疗器械和化妆品监督管理领域的对外交流,参与相关国际监管规则和标准的制定等。

国家卫生健康委员会

负责推进医药卫生体制改革,拟订卫生改革与发展战略目标、规划和方针政策,起草药品、医疗器械等相关法律法规及政策;负责建立国家基本药物制度并组织实施,组织制定药品法典和国家基本药物目录;拟订国家基本药物采购、配送、使用的政策措施;负责医疗机构医疗服务的全行业监督管理;制定医药行业发展战略和长远规划,对医药行业经济运行进行宏观调控。

国家药品监督管理局药品审评中心

国家药品监督管理局下设专业机构,负责药物临床试验申请、药品上市许可申请、补充申请和境外生产药品再注册申请等的审评。

中国食品药品检定研究院、国家药典委员会、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心

药品专业技术机构,处理相关的审评、核查、检验、通用名称核准等各项工作。

国家医疗保障局

负责拟订医疗保险、生育保险、医疗救助等医疗保障制度的政策、规划、标准并组织实施,监督管理相关医疗保障基金,完善国家异地就医管理和费用结算平台,组织制定和调整药品、医疗服务价格和收费标准,制定药品和医用耗材的招标采购政策并监督实施,监督管理纳入医保支出范围内的医疗服务行为和医疗费用等。

(二)行业监管体制

药品行业主要的行业监管体制及其主要内容如下:

序号

监管体制

主要内容

药品研制和注册管理制度

从事药品研制活动,应当遵守药物非临床/临床研究质量管理规范,保证药品研制全过程持续符合法定要求。在中国境内上市的药品,除未实施审批管理的中药材和中药饮片外,均应当取得《药品注册证》。

药品上市许可持有人制度(MAH制度)

药品上市许可持有人应当对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任,药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。

药品生产许可制度和药品生产质量管理规范(简称“GMP”)

从事药品生产活动企业应当取得药品生产许可证。从事药品生产活动,应当遵守药品生产质量管理规范,建立健全药品生产质量管理体系,保证药品生产全过程持续符合法定要求。

药品经营许可制度和药品经营质量管理规范(简称“GSP”)

从事药品批发、零售活动的企业应当取得药品经营许可证。从事药品经营活动,应当遵守药品经营质量管理规范,建立健全药品经营质量管理体系,保证药品经营全过程持续符合法定要求。

国家基本药物制度

基本药物是适应基本医疗卫生需求,剂型适宜,价格合理,能够保障供应,公众可公平获得的药品。国家基本药物目录是各级医疗卫生机构配备使用药品的依据。

“两票制”制度

优化药品购销秩序,压缩流通环节,综合医改试点省份要在全省范围内推行“两票制”(生产企业到流通企业开一次发票,流通企业到医疗机构开一次发票),积极鼓励公立医院综合改革试点城市推行“两票制” ,鼓励医院与药品生产企业直接结算药品货款、药品生产企业与配送企业结算配送费用,压缩中间环节,降低虚高价格。

(三)行业主要法律法规

药品行业主要的法律法规、通知、公告如下:

序号

名称

生效时间

颁布单位

药品管理

1 

《中华人民共和国药品管理法(2019年修订)》

2019年12月 

全国人民代表大会常务委员会

2 

《国家药监局关于贯彻实施<中华人民共和国药品管理法>有关事项的公告》(国家药监局公告2019年第103号)

2019年11月

国家食品药品监督管理总局

3 

《中华人民共和国药品管理法实施条例(2019 年修订)》

2019年3月

国务院

4 

《中华人民共和国药典(2020年版)》

2020年7月

国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会

5 

《国家药监局关于实施2020年版<中华人民共和国药典>有关事宜的公告》(国家药监局公告2020年第80号)

2020年7月

国家食品药品监督管理总局

6 

《药品检查管理办法(试行)》

2021年5月

国家食品药品监督管理总局

药物研究

7 

《药物非临床研究质量管理规范(2017年版)》

2017年9月

国家食品药品监督管理总局

8 

《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(国家药品监督管理局公告2018年第50号)

2018年7月

国家药品监督管理局

9 

《药物临床试验质量管理规范》

2020年7月

国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会

10 

《药物临床试验登记与信息公示管理规范(试行)》

2020年7月

国家药品监督管理局药品审评中心

11 

《国家卫生健康委办公厅关于规范开展药品临床综合评价工作的通知》(国卫办药政发〔2021〕16号)、《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》

2021年7月

国家卫生健康委办公厅

药品注册

12 

《药品注册管理办法(2020年修订)》

2020年7月

国家药品监督管理局

13 

《国家药监局关于实施<药品注册管理办法>有关事宜的公告》(国家药监局公告2020年第46号)

2020年3月

国家药品监督管理局

14 

《新药注册特殊审批管理规定》

2009年1月

国家食品药品监督管理总局

15 

《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》

2015年2月

国家食品药品监督管理总局

16 

《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)

2015年8月

国务院

17 

《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第257号)

2015年12月

国家食品药品监督管理总局

18 

《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号

2016年2月

国务院办公厅

药品生产

19 

《药品生产质量管理规范(2010年修订)》及其附录

2011年3月

卫生部

20 

《药品GMP飞行检查暂行规定》

2006年4月

国家食品药品监督管理局

21 

《药品生产监督管理办法(2020年修订)》

2020年7月

国家市场监督管理总局

22 

《国家药监局关于实施新修订<药品生产监督管理办法>有关事项的公告》(国家药监局公告2020年第47号)

2020年7月

国家食品药品监督管理局

23 

《药品委托生产监督管理规定》

2014年10月

国家食品药品监督管理总局

药品经营

24 

《药品经营质量管理规范(2016年修订)》及其附录

2016年7月

国家食品药品监督管理总局

25 

《药品经营许可证管理办法》

2017年11月

国家食品药品监督管理总局

26 

《药品流通监督管理办法》

2007年5月

国家食品药品监督管理总局

药品价格

27 

《关于改进低价药品价格管理有关问题的通知》

2014年4月

国家发展和改革委员会

28 

《关于印发推进药品价格改革意见的通知》

2015年5月

国家发展和改革委员会等七部门

药品采购

29 

《医疗机构药品集中采购工作规范》

2010年7月

卫生部等七部门

30 

《进一步规范医疗机构药品集中采购工作的意见》

2009年6月

卫生部等六部门

31 

《建立和规范政府办基层医疗卫生机构基本药物采购机制的指导意见》

2010年11月

国务院办公厅

32 

《国家组织药品集中采购和使用试点方案》

2019年1月

国务院办公厅

33 

《印发<关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见(试行)的通知>》

2016年12月

国家卫生和计划生育委员会等八部门

其他

34 

《药品说明书和标签管理规定》

2006年3月

国家食品药品监督管理总局

35 

《药品不良反应报告和监测管理办法》

2011年7月1日

卫生部

36 

《药品召回管理办法》

2007年12月10日

国家食品药品监督管理局

37 

《药品不良反应报告和监测检查指南(试行)》

2015年7月2日

国家食品药品监督管理总局

38 

《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年版)》

2022年1月

国家医疗保障局,人力资源和社会保障部

三、药品生产经营行业所需的主要资质

药品行业是关系到国人身体健康、生命安全的特殊行业,其研发、制造、流通等环节,均受到国家相关主管部门的严格管制,国家医药主管部门主要通过行政许可手段对药品行业进行事前、事中和事后监管。因此从事药品生产经营行业的企业在不同阶段所需资质众多。

限于篇幅,本文仅介绍药物研发、注册、生产、经营环节所涉及的主要资质:

序号

主要资质

效期

备注

药物研发

《药物临床试验批件》或《药物临床试验批准通知书》

三年

\

生物等效性试验备案

\

\

《实验动物使用许可证》

五年

可委托第三方开展动物试验

药品注册

《药品注册证》《药品补充申请批准通知书》《药品再注册批准通知书》

五年

\

药品生产

《药品生产许可证》

五年

\

《药品注册批件》

五年

\

《药品GMP证书》(药品生产质量管理证书)

五年

2019年12月1日起,取消GMP证书认证,但仍需对药品生产企业进行场检查

药品经营

《药品经营许可证》

五年

\

《药品GSP证书》(药品经营质量管理证书)

五年

2019年12月1日起,取消GSP证书认证,但仍需对药品经营企业进行场检查

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